天然橡膠瓶塞由于其成分復(fù)雜，存在異性蛋白易致敏等情況，給用藥安全留下了嚴(yán)重的隱患，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局淘汰天然膠塞的有關(guān)規(guī)定，藥用丁基橡膠塞因氣密性好、耐熱性好、耐酸堿性好、內(nèi)在潔凈度高等特點(diǎn)，開始走上歷史舞臺(tái)。在藥用丁基橡膠塞家族中，目前以鹵化丁基膠塞（以下簡稱丁基膠塞）為主。
　　
　　依據(jù)無菌制劑生產(chǎn)工藝要求，在丁基膠塞進(jìn)入加塞工序前，需進(jìn)行清洗、滅菌、干燥等，檢測干燥失重后才能投入使用。本文將根據(jù)丁基膠塞在本公司頭孢類粉針劑藥品生產(chǎn)和銷售中所存在一些問題，對其作一探討，以期人們對此給予更多的關(guān)注。
　　
　　1膠塞上機(jī)率問題
　　
　　在粉針劑生產(chǎn)的自動(dòng)分裝加塞過程中，常會(huì)發(fā)生跳塞、加塞不到位等現(xiàn)象，其會(huì)影響藥品的生產(chǎn)效率，現(xiàn)對造成上述現(xiàn)象的原因做一些分析：
　　
　?。?）膠塞和瓶子尺寸配合問題：瓶子為B型瓶，膠塞的塞頸直徑、冠高、總高的尺寸應(yīng)與瓶子的尺寸相配合。這就需要進(jìn)藥包材時(shí)對瓶子與膠塞進(jìn)行尺寸上的檢查，若發(fā)現(xiàn)配合尺寸上公差超標(biāo)，就應(yīng)做退貨與停止使用處理。
　　
　　（2）設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)：應(yīng)將設(shè)備調(diào)試至最佳運(yùn)行狀態(tài)，提高膠塞上機(jī)成功率。此點(diǎn)涉及面較廣，對分裝機(jī)壓塞部分而言，主要有落塞定位對中心性，壓塞位等調(diào)試等。
　　
　　對應(yīng)用硅化工藝而言，其還涉及硅化程度確定問題：膠塞硅化是為了在膠塞表面涂上一層硅油膜，以便膠塞的壓塞，防止藥品與其在存貯過程中發(fā)粘，同時(shí)在運(yùn)輸搬運(yùn)過程中減少藥品與其表面的摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒。不硅化壓膠塞困難，走機(jī)不順暢；而硅化過大，則易發(fā)生壓蓋反彈、跳塞、走機(jī)落塞等現(xiàn)象，故制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身設(shè)備的需要，選擇不同硅化要求。
　　
　　2相容性問題
　　
　　膠塞作為直接接觸藥品的包裝材料，與藥物之間是否發(fā)生吸附或遷移，將對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。膠塞的制造還必須加入多種化學(xué)助劑，且需要經(jīng)過硫化過程，因而膠塞本體內(nèi)殘存的各種成分及硫化生成物在膠塞的貯存過程中，特別是高溫滅菌后（通常為121℃，30min）會(huì)遷移到膠塞表面或被抽提，從而影響或者污染藥物，膠塞與藥物的相容性很大程度上取決于這些遷移物或抽提物。
　　
　　對于注射用頭孢曲松鈉的澄清度超標(biāo)問題，業(yè)界認(rèn)為是因?yàn)槟z塞與藥物之間的相容性存在一定問題。為此國家食品藥品監(jiān)督管理局委托中檢所制定了注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性加速實(shí)驗(yàn)方法。其法為：于60℃恒溫箱內(nèi)，倒置放置5天，考察藥品溶液的澄清度。用于篩選膠塞。隨后，SFDA食藥監(jiān)辦【2009】110號(hào)文要求每批頭孢類注射劑出廠前依照相容性加速實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，合格后出廠。為控制源頭，排除影響原料本身質(zhì)量的因素，保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，我們對頭孢類原料也按照膠塞相容性方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，合格后再投入使用。
　　
　　一些市場反饋中反映注射用頭孢唑林鈉澄清度也存在超標(biāo)情況，但原因尚無定論。我們也對此進(jìn)行了相容性加速實(shí)驗(yàn)，以哈藥的頭孢唑林鈉原料制備粉針劑，對使用同一膠塞廠家、同一膠塞批號(hào)的原料、批號(hào)不同的各3批產(chǎn)品進(jìn)行相容性加速實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表1所示。由表1可見：膠塞對注射用頭孢唑林鈉溶液的澄清度有一定的影響。尤以倒置放置時(shí)，藥粉與丁基膠塞接觸的程度大，因而所受到的影響也較大解決膠塞與藥物相容性問題，可以從以下幾方面考慮：
　　
　?。?）提高膠塞配方純凈度，減少配方組分，減少可遷移物和可抽提物。
　　
　?。?）選擇優(yōu)異硫化條件，減少硫化殘余單體。
　　
　　（3）選擇合適的覆膜膠塞。但覆膜膠塞所用覆膜材不同、制造工藝各異，國家也沒有統(tǒng)一的包材標(biāo)準(zhǔn)，目前膠塞企業(yè)根據(jù)自定標(biāo)準(zhǔn)加以控制，但在使用中發(fā)現(xiàn)有脫膜的現(xiàn)象，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步完善。
　　
　　3穿刺落屑的問題
　　
　　注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞標(biāo)準(zhǔn)（YBB00052005）中規(guī)定穿刺落屑≤5粒/10只（注射針外徑0.8mm），允許有少量落屑。
　　
　　穿刺落屑也是控制丁基膠塞質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。影響穿刺落屑的因素主要與穿刺針頭、穿刺速率、穿刺部位膠塞厚度、膠塞材質(zhì)等密切相關(guān)。要減少穿刺落屑，可選擇合適的質(zhì)量較好的注射針頭，可以選用側(cè)孔針，減少針刺部位膠塞的厚度。
　　
　　4結(jié)語
　　
　　膠塞的質(zhì)量直接影響著藥品的質(zhì)量，制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對膠塞生產(chǎn)廠家的供應(yīng)商審計(jì)，增進(jìn)與膠塞廠家的信息交流，加強(qiáng)膠塞與藥品相容性試驗(yàn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)，篩選合適的膠塞，跟蹤產(chǎn)品市場銷售和用戶使用中存在的問題。同時(shí)，丁基膠塞廠家應(yīng)嚴(yán)格控制原材料的質(zhì)量，改進(jìn)膠塞配方和工藝，在丁基膠塞和制藥企業(yè)的協(xié)同合作下，解決膠塞對藥品帶來的不良影響，提高藥品質(zhì)量，保障用藥安全。